Jak se progerie léčí?

DŮLEŽITÉ
Informace v této části by neměly být používány pro vlastní diagnostiku nebo samoléčbu. V případě bolesti nebo jiné exacerbace onemocnění by měl diagnostické testy předepisovat pouze ošetřující lékař. Pro diagnostiku a správnou léčbu byste měli kontaktovat svého lékaře.

Progerie je vzácné genetické onemocnění charakterizované předčasným stárnutím organismu a odpovídajícími změnami ve vnitřních orgánech. Projevuje se hyperpigmentací, ztenčením a ztrátou elasticity kůže, šedivěním a vypadáváním vlasů, zvětšením velikosti lebky, zmenšením její obličejové části, exoftalmem, rozvojem cévní aterosklerózy, infarktem a fibrózou myokardu, osteoporózou , diabetes mellitus a tvorbu maligních nádorů. Diagnostika je založena na sběru klinických dat a laboratorním testování DNA. Léčba je zaměřena na odstranění příznaků onemocnění: prevence a terapie aterosklerózy, infarktu myokardu, cukrovky, osteoporózy, rakoviny.

ICD-10

• Příčiny progerie
• Patogeneze
• Příznaky progerie
• diagnostika
• Léčba progerie
• Prognóza a prevence
• Ceny za ošetření

Přehled

Výraz „progeria“ přeložený ze starověké řečtiny znamená „předčasné stárnutí“. Dětská forma progerie se nazývá Hutchinson-Gilford syndrom podle jmen vědců, kteří jako první nezávisle popsali tuto patologii: britský lékař J. Hutchinson – v roce 1889 jeho krajan H. Guilford – v roce 1897. Dospělá forma se nazývá „Wernerův syndrom“, protože v roce 1904 německý lékař O. Werner jako první oficiálně pozoroval příznaky stárnutí u dospívajících ve věku 14-19 let. Obě varianty onemocnění jsou extrémně vzácné. Prevalence dětské progerie je 1 případ na 7-8 milionů lidí, od počátku výzkumu patologie bylo identifikováno asi 150 nemocných dětí. Progerie u dospělých je častější, průměrné epidemiologické ukazatele jsou 1 pacient na 100 tisíc obyvatel.

Příčiny progerie

Onemocnění je založeno na genetické mutaci. Příčinou dětského typu progerie je defekt v genu LMNA, který kóduje speciální protein zvaný lamin A, který staví obal buněčného jádra. Zpravidla se mutace vyskytuje sporadicky – při dozrávání zárodečných buněk u rodičů nebo při početí. Vědci však identifikovali několik případů patologie u sourozenců, z nichž některé byly v rodinách s příbuzenským manželstvím. To ukazuje na možnost zdědění mutace autozomálně recesivním způsobem (rodiče jsou nositeli defektního genu, ale nejsou nemocní a jsou schopni otěhotnět).

Dospělá progerie je dědičné onemocnění. Vyvíjí se, když je defekt v genu RECQL2, který je zodpovědný za produkci proteinu WRN, který udržuje stabilitu genomu, integritu a strukturu DNA. Mutace se přenáší autozomálně recesivním způsobem, onemocnění se projevuje u lidí, kteří obdrželi dva defektní geny v jedné alele (od matky a od otce).

Patogeneze

U dětské verze progerie vede genetický defekt k narušení syntézy strukturně správného proteinu lamin A, který tvoří vnitřní kostru jaderného obalu. V důsledku mutace se ustaví produkce zkráceného prelaminu A prekurzorového proteinu a struktura zralého finálního proteinu se liší od normální. Molekuly proteinu jsou zabudovány do jaderné membrány, mění její tvar a zvyšují křehkost. Jádro si nedokáže udržet celistvost, buňka předčasně odumírá.

U Wernerovy choroby dochází k deficitu proteinu WRN a je určena geneticky podmíněná nestabilita chromozomů. Jejich struktura se velmi často mění spontánně nebo pod vlivem určitých faktorů. V důsledku toho se schopnost buněk dělit se zhoršuje, proliferační potenciál se stává 3-5krát menším, než by měl být normálně. Frekvence spontánních mutací se zvyšuje 10x, abnormálně se zkracují telomery, koncové úseky chromozomů, které chrání geny před poškozením.

Příznaky progerie

Hutchinsonova progerie se objevuje po období normálního vývoje mezi 6 měsíci a 2 lety věku. Vzhled dětí se mění: růst se zpomaluje, velikost lebky se zvětšuje, ale obličejová část zůstává malá, spodní čelist je nedostatečně vyvinutá. Vzniká zobákovitý tenký nos a exoftalmus (výběžek očí). Vlasy vypadávají úplně – na hlavě a těle, řasách a obočí. Při alopecii se ničí vlasové folikuly, což znemožňuje další růst vlasů. Na pokožce hlavy se vyboulily žíly. Dermis a podkožní tkáň procházejí atrofickými změnami: kůže se ztenčuje, vysychá a je vrásčitá. Rozvíjí se lipodystrofie – znatelný pokles množství podkožního tuku. Na tvářích a ohanbí zůstává relativně neporušený.

Na těle se tvoří léze podobné sklerodermii – zhutnění v podbřišku, na hýždích a stehnech. Na exponovaných místech pokožky se objevují pigmentové skvrny. Nehty jsou nedostatečně vyvinuté, lámavé, ztluštělé, zaoblené a konvexní – ve tvaru „brýlí na hodinky“. Do 2 let se rozvíjí fibróza orgánů a periartikulárních tkání. Pasivní pohyby v loketních a kolenních kloubech jsou omezeny (kontrakce) a vytváří se charakteristická poloha nožních kostí – „póza jezdce“. Kostra podléhá hypoplazii, dysplazii a degenerativním změnám. Mléčné a trvalé zuby prořezávají pozdě, částečně chybí, jsou přeplněné, křivé a náchylné ke kazu. Ve věku 5-6 let je diagnostikována ateroskleróza cév, srdeční šelesty, hypertrofie levé komory, zakalení čočky a inzulinová rezistence. Genitálie zůstávají nedostatečně vyvinuté. Úroveň duševního vývoje je obvykle vyšší než u vrstevníků.

Klinické projevy Wernerova syndromu se zjišťují od 14. do 18. roku věku. Teenager začíná být zakrnělý, vlasy mu šediví a vypadávají. Ve věku 20 let pacienti plešatí. Kůže obličeje a končetin bledne, ztenčuje se a napíná. Pod ním je vidět síť krevních cév. Svalová a tuková tkáň atrofují, paže a nohy se neúměrně ztenčují a kůže nad kloubními výběžky ulceruje. Do 30. roku života se objevuje šedý zákal, slábne hlas a sípe, na nohou se tvoří vředy, mozoly, žilky, na ploskách jsou keratózy. Vzhled pacientů je specifický: malý vzrůst, měsíčkovitý obličej, vystouplá brada, zúžený ústní otvor, pseudoexoftalmus.

Mazové a potní žlázy atrofují. Mezi osteoartikulární změny patří metastatická kalcifikace, generalizovaná osteoporóza, erozivní osteoartróza, omezená pohyblivost a deformace prstů, flekční kontraktury, bolesti končetin, artritida a osteomyelitida. Jsou zaznamenány aterosklerotické změny v cévách, katarakta pomalu postupuje a intelektuální schopnosti se snižují. Po 30 letech se objevují endokrinní onemocnění – diabetes mellitus, hypogonadismus, tyreopatie. U 5-10 % pacientů jsou zjištěny zhoubné nádory různých orgánů, kostí a kůže. Příčinou úmrtí je rakovina nebo těžké kardiovaskulární onemocnění.

diagnostika

Diagnóza progerie je stanovena na základě klinických a anamnestických údajů. V závislosti na existujících příznacích se na diagnostice mohou podílet endokrinologové, neurologové, dermatologové, terapeuti a genetici. Dětskou a dospělou progerii je nutné odlišit od systémové sklerodermie, poikilodermie, Rothmund-Thomsonova syndromu, Wiedemann-Rautenstrauchova syndromu. Mezi hlavní metody vyšetření pacientů patří:

• Průzkum. Během rozhovoru lékaři objasňují dobu nástupu příznaků, jejich závažnost, stupeň fyzické a sociální nepřizpůsobivosti a přítomnost období normálního vývoje (6-24 měsíců u dětské formy, 14-20 let u dospělého formulář). Sbírejte údaje o rodinné a genealogické historii, identifikujte genetickou patologii nebo její nepřítomnost v rodině.
• Inspekce. Specialisté hodnotí neurologický stav, pasivní a aktivní pohyblivost kloubů, kostní deformity, stav kůže a podkoží, zachování zraku, intelektuální funkce. Pacienti mohou být odesláni na instrumentální studie: rentgen kostí, ultrazvukové a MR zobrazení orgánů, EKG, oftalmoskopie.
• Biogenetický výzkum. Genetický materiál je analyzován sekvenováním DNA. Jsou studovány oblasti genů, jejichž defekty vedou ke vzniku progerií. U pacientů s dětskou a dospělou formou onemocnění se nacházejí mutace v homozygotním a složeném heterozygotním stavu.

Léčba progerie

Specifické metody léčby progerie nebyly vyvinuty. Lékařská péče o pacienty spočívá ve zmírňování příznaků onemocnění. Léčí se ateroskleróza, osteoporóza, osteomyelitida, šedý zákal, cukrovka, srdeční patologie a rakovina. Je znám případ, kdy se stav pacienta znatelně zlepšil několik let po operaci transplantace srdce.

Probíhá vědecký výzkum v oblasti genetického inženýrství – probíhají pokusy izolovat mutační gen z DNA a nahradit jej zdravým. Paralelně se vyvíjí metoda etiotropní terapie. Vědci ze Švédska našli způsob, jak neutralizovat defektní molekuly laminu A, které pronikají membránou buněčných jader a přispívají k buněčné smrti. Pozitivní výsledky byly získány při pokusech se svalovou tkání potkanů, lék zatím nebyl testován na lidech. Ve Spojených státech se od roku 2012 zkoumá účinnost inhibitoru farnesyltransferázy (léku vyvinutého k léčbě rakoviny). Po terapii se děti z experimentální skupiny cítily lépe, zvýšila se tuhost a elasticita tepen a kostní denzita, snížil se výskyt tranzitorních ischemických příhod, srdečních patologií a ztráty zraku a sluchu. Naděje dožití se zvýšila o 1,6-6 let.

Prognóza a prevence

V průměru se pacienti s dětskou progerií dožívají až 13 let, přičemž úmrtí jsou zaznamenána v 7 a 27 letech. Očekávaná délka života u dospělého typu onemocnění je 30-40 let. Příčinou smrti jsou aterosklerotické komplikace a zhoubné novotvary. Neexistují žádná preventivní opatření. Narození nemocného dítěte lze předejít, pokud je onemocnění dědičné – s Wernerovým syndromem, v některých případech s Hutchinsonovým syndromem, kdy je patologie identifikována v rodině, jsou budoucí rodiče zařazeni do vysoce rizikové skupiny. Takovým párům je předepsáno lékařské genetické poradenství.

zdroje

1. Hutchinson-Gilford syndrom progerie (HGPS) / Abdullaev M. I., Abidova Sh. A. // Mladý vědec – 2018 – č. 19.
2. Dědičné syndromy a lékařské genetické poradenství/ Kozlová S.I., Demiková N.S., Semanová E. et al. – 1996.
3. Hutchinson-Gilford syndrom progerie: Vzácná kazuistika/ Subhash Kashyap, Vinay Shanker, Neeraj Sharma// Indian Dermatol Online Journal – 2014 – č. 5.
4. Tento článek byl připraven na základě materiálů webu: https://www.krasotaimedicina.ru/

DŮLEŽITÉ
Informace v této části by neměly být používány pro vlastní diagnostiku nebo samoléčbu. V případě bolesti nebo jiné exacerbace onemocnění by měl diagnostické testy předepisovat pouze ošetřující lékař. Pro diagnostiku a správnou léčbu byste měli kontaktovat svého lékaře.

Progerie, vzácná genetická abnormalita, která vede k urychlenému stárnutí a předčasné smrti, byla dosud považována za zcela nevyléčitelnou. Skupina amerických vědců poprvé výrazně pokročila v léčbě progerie (bohužel zatím pouze u myší), jak informuje nejnovější vydání časopisu Science.

Existuje několik typů progerií, z nichž nejzávažnější je tzv. Hutchinson-Gilford syndrom neboli dětská progerie. Pacienti s touto hroznou nemocí začínají rychle stárnout před dosažením dvou let věku. Ve věku deseti let vypadají jako velmi staří lidé (i když jejich výška obvykle nepřesahuje 1 m) a ve věku 12-14 let většina z nich umírá na stařecké infarkty. Jen málokdo se dožívá dvaceti let. Z hlediska duševního vývoje nejsou takové děti horší než jejich vrstevníci a často je předbíhají. Naštěstí je toto onemocnění velmi vzácné (jedno nemocné dítě z několika milionů; názorný materiál k tomuto onemocnění lze nalézt v lékařském atlase: SSGellis, M. Feingold. Atlas of Mental Retardation Syndromes, 1968).

Příčina nemoci

Vzácnost Hutchinson-Gilfordova syndromu ztěžuje studium. V posledních letech se však zjistilo, že hlavní příčinou onemocnění je mutace, která mění strukturu proteinu prelamin A. Tento protein se podílí na vytváření „vnitřního rámce“ buněčných jader. V buňkách pacientů s progerií se jaderné membrány zmenšují a jádra získávají nepravidelný tvar. Takové buňky se nemohou normálně dělit. V důsledku toho tělo nejen přestane růst, ale také ztrácí schopnost nahrazovat odumírající buňky novými, což vede k urychlenému stárnutí.

U zdravých lidí a zvířat bílkoviny prelamin A Než začne plnit své „povinnosti“, prochází řadou proměn. Nejprve speciální enzym farnesyltransferáza připojí molekulu k jednomu ze svých konců farnesil. Farnesylovaný prelamin A je pak transportován do jádra. Farnesyl pravděpodobně slouží jako jakýsi podmíněný signál, díky kterému molekuly transportéru „pochopí“, že daný protein má být dopraven dovnitř jaderného obalu. Nakonec enzym ZMPSTE24 odřízne prelamin dodaný „na adresu“ A samotný hrot, ke kterému byl farnesil připevněn. Výsledkem je „vyzrálý“ protein lamin A.

Porušení kterékoli z těchto fází je plné nebezpečných následků. U pacientů s dětskou progerií je prelamin A změněn tak, že enzym ZMPSTE24 nemůže odříznout jeho farnesylovaný hrot. Výsledkem je, že protein, který je již integrován do vnitřního rámce jaderného obalu, zůstává „nedokončený“ a defektní.

Jak opravit genetickou abnormalitu?

Bohužel neexistují žádné způsoby, jak enzym vynutit ZMPSTE24 odříznout farnesylovaný konec upraveného prelaminu A ještě nenalezen. Ze všech fází zrání lamina A Pouze fáze farnesylace (kdy je farnesil připojen k prelaminu) je přístupná lékařskému zásahu. Tuto operaci provádí speciální enzym – farnesyltransferázaa aktivita téměř jakéhokoli enzymu může být potlačena pomocí speciálních léků.

Důsledky takového zásahu mohou být dvojí. Na jedné straně může být prelamin méně efektivně dodáván na místo určení – do vnitřku jaderného obalu. Je to špatné. Na druhou stranu ty molekuly prelaminu, které skončí tam, kde mají být, budou nefarnesylované, to znamená, že se budou více podobat normálnímu „zralému“ laminu A. To je dobré. Proto je celá otázka, který z efektů – pozitivní nebo negativní – bude silnější.

Vědci předem pochopili, že dojde k negativnímu efektu. Faktem je, že látky, které zasahují do práce inhibitorů farnesyltransferázy (FTI), byly testovány jako možná léčba rakoviny: potlačují dělení buněk. Předběžné experimenty s jednotlivými buňkami pacientů s progerií však ukázaly, že existuje také pozitivní účinek: použití FTI snižuje deformaci jaderných membrán. Informace o předběžných experimentálních výsledcích naleznete zde.

Progerii lze léčit! Alespoň u myší

A pak došlo na pokusy na myších. Experimenty byly prováděny na uměle vyšlechtěné linii myší s deaktivovaným genem ZMPSTE24. Tyto myši, jak byste očekávali, trpí výraznou progerií, protože prostě nemají protein, který by mohl odříznout farnesylované konce prelaminu A.

Výsledky nebyly ideální, ale přesto velmi povzbudivé. Použití FTI sice nevedlo k úplnému vymizení příznaků progerie, ale velmi je oslabilo. Bez léčby začnou myši z tohoto kmene umírat stářím přibližně ve 4 měsících věku (pro srovnání, zdravé myši žijí až dva roky nebo více); pouze asi polovina jedinců přežije do 20 týdnů věku. Avšak ze 13 myší s deaktivovaným genem ZMPSTE24, které dostaly lék (FTI), pouze jedna nepřežila 20 týdnů.

Myši s deaktivovaným genem ZMPSTE24 již ve věku 14 týdnů natolik zchudnou, že zcela ztrácejí schopnost zůstat v poloze „vzhůru nohama“ a držet se tlapkami na kovové mřížce. Polovina myší, kterým byl podáván FTI, byla schopna úspěšně provést tento akrobatický výkon dokonce ve věku 20 týdnů.

Celkově byl pozitivní účinek léčby FTI u myší s progerií jasně silnější než negativní. Ale pokud FTI dáte zdravým myším (u kterých gen ZMPSTE24 funguje normálně), má to za následek pomalejší růst.

Zdá se, že v blízké budoucnosti se lékařům podaří výrazně zmírnit nepříjemnou situaci nešťastných dětí trpících „dětskou progerií“.